Австралийская актриса и режиссёр. Её прорывом стала роль в фильме «Свадьба Мюриэл» (1994), принёсшая её премию «AACTA» за лучшую женскую роль второго плана. Гриффитс широко известна по ролям Бренды Ченовит в телесериале «Клиент всегда мёртв» (2001—2005) и по роли Сары Уокер в телесериале «Братья и сёстры» (2006—2011).
Работы в кино и на телевидении принесли Гриффитс множество наград и номинаций, включая номинацию на премию «Оскар» в 1999 году, выигрыш премии «Золотой глобус» в 2002 и номинации в 2003, 2008 и 2009, а также и двух наград «Гильдии киноактёров США». Она также получила четыре номинации на премию «Эмми» в 2002, 2003, 2007 и 2008 годах. Кроме этого она выиграла три премии «Кинокритиков Австралии», в 1994, 2006 и 2009 годах.
Гриффитс и Тони Коллетт были относительно не известными когда получили главные роли в фильме 1994 года «Свадьба Мюриэл». Работа Гриффитс в фильме получила множество положительных отзывов от критиков а также принесла ей награду «Кинокритиков Австралии». В 1997 году она снялась в фильме «Свадьба лучшего друга». В том же году она сыграла главную роль в британском фильме «Мой сын — фанатик».
Гриффитс получила номинацию на премию «Оскар» за роль Хилари дю Пре в фильме «Хилари и Джеки» 1998 года. Следующим крупным проектом стал фильм «Кокаин» 2001 года с Джонни Деппом и Рэйем Лиотта.
В 2001 году Гриффитс получила одну из главных ролей в сериале HBO «Клиент всегда мёртв». Проект принес ей премию «Золотой глобус», две награды «Гильдии киноактёров США» и две номинации на «Эмми».
В 2006 году она получила роль Сары Уокер, дочери героини Салли Филд Норы Уокер в телесериале ABC «Братья и сёстры». Эта роль принесла ей наибольшую известность в США, а также две номинации на «Эмми», и две номинации на «Золотой глобус». В 2008 году она снялась в мини-сериале «Луна команчей».
Помимо актёрской карьеры Гриффитс пробует себя в режиссуре. Сняла два короткометражных фильма по своим сценариям в 2000 и 2003 годах. В 2015 году дебютировала на телевидении, сняв три эпизода подросткового телесериала «Потерянные».