С. И. Юткевич родился 15 (28) декабря 1904 года в Санкт-Петербурге в семье инженера-технолога караимского происхождения Иосифа Ивановича Юткевича (1877—1972) и выпускницы историко-филологического отделения Высших бестужевских курсов Наталии Михайловны Лавровой (1880—1953), переехавших в столицу из Вильны. Отец работал инженером в Товариществе Балтийских судостроительных и механических заводов, а с 1903 года на Петербургской казённой пробочной фабрике; семья жила на 4-й Рождественской улице, дом № 43. Революционные события октября 1917 года застали семью на отдыхе в Славянске, откуда она переехала в Харьков и позже в Киев. В Харькове учился живописи у Э. А. Штейнберга, в Киеве — сдружился с Г. М. Козинцевым и А. Я. Каплером. Семья жила в Пассаже на Крещатике, 25.
Его творческая жизнь началась в 1917 году. В годы Гражданской войны работал актёром, художником, ассистентом режиссёра в театрах Киева и Севастополя. В 1921—1923 годах учился в Государственных высших режиссёрских мастерских (ГВЫРМ) (руководитель В. Э. Мейерхольд) и ВХУТЕМАСе. Одновременно работал в театральной мастерской Н. Фореггера.
В 1922 году Юткевич вместе с Г. М. Козинцевым, Л. З. Траубергом и Г. К. Крыжицким выпустил манифест «Эксцентризм», ставший теоретической платформой Фабрики эксцентрического актера (ФЭКС). С 1926 года он становится руководителем собственного Экспериментального киноколлектива (ЭККЮ), одновременно работая художником как в театре, так и в кино.
В 1928 году С. Юткевич возглавил Первую киномастерскую на «Ленфильме» и руководил ею в течение десяти лет.
В 1938 году, поставив картину «Человек с ружьём», режиссёр обратился к теме «ленинианы», ставшей ведущей в его творчестве — впоследствии им были сняты «Рассказы о Ленине» (1958), «Ленин в Польше» (1966), «Ленин в Париже» (1981). Значительным событием в мировом кинематографе стала его экранизация трагедии Шекспир «Отелло» (1955), в которой заглавную роль ярко сыграл Сергей Бондарчук. Член ВКП(б) с 1939 года.
В 1938—1944 годах Юткевич был художественным руководителем студии «Союздетфильм», но помимо административной и режиссёрской деятельности занимался и преподаванием, и научно-искусствоведческой работой, подчас существуя в нескольких ипостасях. Преподавать Юткевич начал ещё в 1929 году, в 1939 году стал профессором; работал в Институте искусствознания, НИИ теории, истории кино (ВНИИК), писал теоретические труды. Преподавал во ВГИКе режиссёрское мастерство до конца 1960-х годов.
Могила Юткевича на Новодевичьем кладбище Москвы
В 1939—1946 годах занимал должность главного режиссёра Ансамбля песни и пляски НКВД.
Юткевич в эти и последующие годы как художник и режиссёр поставил около тридцати спектаклей на московских и ленинградских сценах. Наиболее заметные театральные работы Юткевича: «Баня» (1953, совместно с Н. В. Петровым и В. Н. Плучеком), «Клоп» (1955, совместно с В. Н. Плучеком), «Карьера Артуро Уи» (1965, совместно с М. А. Захаровым). В 1960—1965 годах он был главным режиссёром Студенческого театра МГУ.
Член Советского комитета защиты мира, Союза кинематографистов СССР, ВТО, ССП СССР (1964—1981).
С. И. Юткевич умер 23 апреля 1985 года. Похоронен в Москве на Новодевичьем кладбище (участок № 4).
Супруга — балерина Е. М. Ильющенко.