Действие сюжета разворачивается сразу в двух временных периодах: во второй половине XIX века в Российской империи и в 1904 году в Китае во время Русско-японской войны. В Маньчжурии начальник российского военного госпиталя Сергей Каренин оперирует раннего офицера – графа Алексея Кирилловича Вронского. Вскоре герой узнает, что более 30 лет назад Вронский разрушил его семью: погубил мать, Анну Каренину, и послужил косвенной причиной смерти отца. Решив узнать правду о своей матери, Каренин задает Вронскому вопрос, который не давал ему покоя на протяжении многих лет: что же заставило его мать переступить черту? Немного поколебавшись, граф соглашается поведать трагическую историю любви к Анне Карениной, отметив, что люди помнят лишь то, что им удобно помнить. Вронский погружается в воспоминания и начинает переосмысливать произошедшее, наконец приходя к осознанию того, что все эти долгие годы он находился во власти давно минувших событий.
Фильм является вольной экранизацией одноименного романа Льва Толстого с примесью повестей Викентия Вересаева «Записки врача» и «На японской войне». В киноадаптации своей телевизионной постановки режиссер Карен Шахназаров представит зрителям новый взгляд на великий роман.
«Анна Каренина. История Вронского» стала третьей совместной работой семейной пары Елизаветы Боярской и Максима Матвеева.
По словам Елизаветы Боярской, за несколько месяцев до старта съемочного процесса супруги вместе прочитали почти все произведения Толстого, чтобы лучше понять своих героев.
После того, как создатели ленты объявили кастинг людей с аристократической внешностью для сцены бала, на проходной Мосфильма образовалась давка из более пяти тысяч желающих.