Роберт Джон Оденкерк родился 22 октября 1962 года в городе Беруин, штат Иллинойс, но вырос в городе Напервилль того же штата. Родители — Барбара Оденкерк и Уолтер Оденкерк, римо-католики немецкого и ирландского происхождения. Отец работал в печатном бизнесе, шестеро братьев и сестёр, причём один из братьев, Билл (1965), тоже работает сценаристом-комиком.
Через некоторое время после рождения Боба отец ушел из семьи, в 1995 году умер от рака. Также последние годы Уолтер страдал алкоголизмом, что повлияло на Боба: он совершенно не употребляет спиртного.
Боб учился в Колумбийском колледже Чикаго, там же впервые попробовал себя в качестве комика: был диджеем и писал сценарии для местной университетской радиостанции, первым учителем для него стал известный актер, режиссёр и преподаватель Дель Клоуз.
В 1988 году Боб Оденкерк впервые появился на телевидении: исполнял разнообразные комедийные роли в популярном шоу «Субботним вечером в прямом эфире», за три года появился в двенадцати выпусках.
С 1997 года женат на Наоми Оденкерк (в девичестве — Йомтов), у пары двое детей: Натан Уильям (1998) и Эрин Джейн (2000).