Сезон 1
Италия XV века. Молодой флорентийский гений Леонардо да Винчи (Том Райли), равно блистательный в науке и в искусстве, поступает на службу к правителю Флоренции Лоренцо Медичи (Эллиот Кауэн). Медичи щедро платит мастеру как придворному инженеру и художнику, но да Винчи интересуют не деньги. Он увлечен любовницей Лоренцо, красавицей Лукрецией (Лора Хэддок), и та с готовностью отвечает на его ухаживания, так как является шпионкой Папы Римского и «копает» под весь ближний круг Медичи. Параллельно Леонардо пытается разгадать тайны мистического культа под названием «Сыновья Митры», с которым была связана давно исчезнувшая мать гения.
Сезон 2
Подавив мятеж во Флоренции, герои разъезжаются по разным странам. Да Винчи и его друзья устремляются в Новый Свет на поиски загадочной «Книги листьев», Лоренцо Медичи отправляется в Неаполь, чтобы заручиться поддержкой короля Фердинанда (Мэттью Марш), а Лукреция Донати направляется сперва в Ватикан, а затем в Константинополь, чтобы спровоцировать войну между итальянскими государствами и Османской империей. В свою очередь, граф Риарио (Блейк Ритсон) следует по стопам да Винчи, а Кларисса Орсини-Медичи (Лара Пулвер) на время отсутствия мужа становится главой дома Медичи и их банка.